Biofosfonatos, conexinas y apoptosis de osteoblastos y osteocitos: Nuevo mecanismo de acción con implicancias terapéuticas

Resumen

Los bifosfonatos son drogas ampliamente utilizadas para el tratamiento de patologías en las que hay un aumento en la fragilidad ósea. Estos agentes detienen la pérdida de hueso al inhibir la actividad de los osteoclastos, las células que resorben el hueso. Sin embargo, el modesto efecto de los bifosfonatos en el aumento en la masa ósea no explica completamente la disminución en la incidencia de fracturas observada en individuos tratados con estos agentes. Basados en la falta de correlación entre el aumento de la densidad mineral y la disminución en la incidencia de fracturas, hemos explorado la posibilidad de que parte del efecto beneficioso de los bifosfonatos se debe a la inhibición de la apoptosis de los osteocitos. Los osteocitos, osteoblastos diferenciados que se rodean de matriz ósea, constituyen la mayoría de las células que forman el hueso, y, a través de sus prolongaciones, forman una red que recorre el hueso. Debido a su posición en el hueso, los osteocitos constituyen las células ideales para percibir cambios mecánicos u hormonales e iniciar señales que llevan a la reparación del tejido, previniendo el deterioro del hueso y la posibilidad de fracturas. Los osteocitos se comunican entre sí y con las células en la superficie del hueso a través de canales de conexinas (Cx), especialmente Cx43. Nuestro grupo ha demostrado que los bifosfonatos, aún los que carecen de actividad anti-catabólica, previenen la apoptosis de osteocitos in vitro e in vivo. La protección de la viabilidad celular requiere la apertura de hemicanales de Cx43, pero es independiente de la activación de las uniones gap. La apertura de los hemicanales es seguida por la activación de la quinasas Src y ERKs. Esto lleva a la fosforilación de factores citoplasmáticos y a la inhibición de la apoptosis. Utilizando ratones modificados genéticamente en los cuales la expresión de Cx43 es eliminada de células osteoblásticas, demostramos que Cx43 también es necesaria para el efecto de los bifosfonatos en estas células in vivo. Encontramos además que un análogo de los bifosfonatos que no inhibe la acción de los osteoclastos previene la apoptosis de osteoblastos y osteocitos, la pérdida de masa ósea y la reducción en la habilidad del hueso de resistir fuerzas mecánicas inducidos por glucocorticoides. Estos resultados muestran un nuevo mecanismo de acción desencadenado por la apertura de hemicanales de Cx43, que lleva al mantenimiento de la integridad de la red formada por los osteocitos. Esta acción de los bifosfonatos y la posibilidad de disociarla de su acción sobre osteoclastos utilizando análogos que carecen efecto anti-catabólico, abre posibilidades terapéuticas para tratar patologías en las que la disminución en la resorción ósea no es aconsejable.