Mecanismo de acción de PTH en células de adenocarcinoma de colon humano

Resumen

El concepto sobre el rol de la hormona paratiroidea (PTH) actuando sobre los tejidos blanco clásicos (hueso y riñón), se ha expandido a tejidos no clásicos como el intestino donde ejerce importantes funciones regulatorias. En células intestinales, PTH luego de unirse a su receptor (PTHR1) en la membrana plasmática, activa las vías de señalización de AMPC/PKA, DAG/IP3/PKC, las cascadas de las MAP quinasas y regula la concentración de Ca2+ intracelular. En la línea celular intestinal Caco-2, derivada de adenocarcinoma de colon humano, el tratamiento con PTH en ausencia de suero disminuye el número de células viables e induce cambios morfológicos consistentes con la apoptosis: alteración de los filamentos de actina y consecuentemente de la forma celular, pérdida de las uniones intercelulares, externalización de la fosfatidilserina de membrana, distribución perinuclear de las mitocondrias, condensación nuclear y fragmentación del ADN. Además la hormona induce la desfosforilación de la proteína pro-apoptótica Bad, su disociación de la proteína 14-3-3 y su translocación a las mitocondrias con la consecuente liberación de citocromo c y Smac/Diablo al citosol, lo que resulta en la activación de caspasa-3 y el clivaje de su sustrato PARP. En estas células, PTH además de activar la vía mitocondrial de la apoptosis, inhibe la vía de supervivencia de AKT mediante la acción concertada de la serina-treonina fosfatasa PP2A y la vía del AMPc. El conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la apoptosis de células intestinales podría ser utilizado para generar fármacos pro-apoptóticos en el tratamiento del cáncer de colon humano.